Regeling proeven op farmaceutische producten

Van het farmaceutisch product waarvoor de aanvraag tot inschrijving in een register wordt ingediend, dienen de naam en de naam van het werkzame bestanddeel of de namen van de werkzame bestanddelen te worden vermeld, alsmede de farmaceutische vorm, de toedieningsweg, de sterkte en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.

Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede naam en adres van de fabrikanten en de lokaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen), alsmede, indien van toepassing, naam en adres van de invoerder.

De aanvrager dient te vermelden hoeveel delen documentatie ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en aan te geven welke monsters eventueel worden verstrekt.

Bij de administratieve gegevens dienen kopieën te worden gevoegd van de vergunning, bedoeld in artikel 2, eerste lid, onderdeel d, van de wet, alsmede een lijst van landen waar vergunning voor het in de handel brengen is verleend, kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product als bedoeld in artikel 2, tweede lid, onderdeel m, van het besluit, zoals deze door andere lid-staten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.

De aanvrager dient een samenvatting van de kenmerken van het product als bedoeld in artikel 2, tweede lid, onderdeel m, van het besluit voor te stellen. Daarnaast verstrekt de aanvrager monsters of modellen van de verpakking, de etikettering en de bijsluiters voor het betrokken farmaceutisch product.

Overeenkomstig artikel 2, achtste lid, van het besluit worden rapporten van deskundigen verstrekt over, respectievelijk, de chemische, farmaceutische en biologische documentatie, de toxicologisch-farmacologische documentatie en de klinische documentatie.

Dit rapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de kwaliteit van het product en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden vermeld. Het dient zo te worden geformuleerd dat de lezer een goed inzicht kan krijgen in de eigenschappen, de kwaliteit, de voorgestelde specificaties en controlemethodes, de veiligheid, de werkzaamheid, de voordelen en de nadelen van het product. Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage van het rapport kort te worden samengevat, indien mogelijk tevens in de vorm van tabellen of grafieken. Het deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen te bevatten naar de informatie in de hoofddocumentatie.

Elk rapport dient te worden opgesteld door een persoon met afdoende kwalificaties en ervaring. Het rapport wordt door de deskundige gedateerd en getekend en dient vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de scholing, de opleiding en de beroepservaring van de deskundige. Tevens dient te worden aangegeven welke relatie er beroepshalve bestaat tussen de deskundige en de aanvrager.

De gegevens en bescheiden die ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdeel d, van het besluit bij de aanvraag tot inschrijving in een register moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

1. Kwalitatieve samenstelling

1.1. Onder ‘kwalitatieve samenstelling’ van alle bestanddelen van het farmaceutisch product moet worden verstaan de benaming of de beschrijving van:

• -

  het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen;

• -

  het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht hun aard en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende stoffen, aromatische stoffen enz.;

• -

  de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules, capsules voor rectale toediening enz.

Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige inlichtingen over de recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten, waarmee het farmaceutisch product zal worden gebruikt of toegediend en die met het product zullen worden verstrekt.

1.2. In de context van een (radiofarmaceutische) kit, als bedoeld in artikel 1 van het Besluit radiofarmaceutische producten, waarbij radioactieve labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder het werkzame bestanddeel verstaan dat deel van de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te dragen of daaraan te binden. Er moeten details worden vermeld omtrent de bron van de radionuclide. Daarnaast moet worden aangegeven welke stoffen essentieel zijn voor de radioactieve labeling.

Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochter-radionuclide als werkzaam bestanddeel beschouwd.

2. Onder ‘algemeen gebruikelijke termen’ als bedoeld in artikel 6 van het besluit worden verstaan:

• -

  bij producten welke voorkomen in de Europese farmacopee of, indien zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lid-staten de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee;

• -

  bij andere producten: de door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; producten zonder algemene internationale benaming of zonder exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige vermeldingen;

• -

  bij kleurstoffen: het ‘E-nummer’ als vermeld in de bijlage, behorende bij het Besluit kleurstoffen farmaceutische producten (Stcrt. 1977, 242).

3. Kwantitatieve samenstelling

3.1. Ter aanduiding van de ‘kwantitatieve samenstelling’ van de werkzame bestanddelen van farmaceutische producten dient, al naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elk werkzaam bestanddeel het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit te worden aangegeven, hetzij per in te nemen eenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.

Eenheden van biologische activiteit, dienen te worden gebruikt voor stoffen die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer door de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, dient deze te worden gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, dienen de eenheden van biologische activiteit zodanig te worden uitgedrukt, dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen.

Zoveel mogelijk dient de biologische activiteit per massa-eenheid te worden vermeld.

Deze gegevens dienen te worden aangevuld:

• -

  bij injecteerbare preparaten: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elk werkzaam bestanddeel per recipiënt, rekening houdend met het volume dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden gebruikt;

• -

  bij farmaceutische producten, die in druppelvorm worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elk werkzaam bestanddeel corresponderend met het aantal druppels per ml of per g van de bereiding;

• -

  bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van farmaceutische producten die volgens een bepaalde maat moeten worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elk werkzaam bestanddeel per maateenheid.

3.2. Werkzame bestanddelen in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen kwantitatief te worden aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molekuulgedeelte of van de werkzame molekuulgedeelten.

3.3. Voor farmaceutische producten die een werkzaam bestanddeel bevatten, waarvoor voor het eerst een aanvraag tot inschrijving in een register wordt ingediend, dient de kwantitatieve samenstelling voor een werkzaam bestanddeel dat een zout of een hydraat is, systematisch te worden uitgedrukt in de massa van het werkzame deel of de werkzame delen van het molekuul.

Voor alle later in een register ingeschreven farmaceutische producten moet de kwantitatieve samenstelling voor hetzelfde werkzame bestanddeel op dezelfde wijze worden vermeld.

3.4. Voor allergene producten dienen de kwantitatieve gegevens te worden uitgedrukt in eenheden van biologische activiteit, behalve voor goed gedefinieerde allergene producten, waarvoor de concentratie kan worden uitgedrukt in massa/volume-eenheid.

3.5. De eis dat het gehalte aan werkzame bestanddelen moet worden uitgedrukt in de massa van de werkzame bestanddelen, zoals beschreven in punt 3.3, is voor radiofarmaceutica eventueel niet van toepassing. Voor radionucliden dient de radioactiviteit te worden uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens dient de aard van de straling te worden vermeld.

4. Farmaceutisch onderzoek

4.1. Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking en de gewenste functie van de excipiënten van het eindproduct dient een toelichting te worden verstrekt. Deze toelichting moet zijn gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd.

4.2. Voor radiofarmaceutica dient hierbij ook aandacht te worden geschonken aan de chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie hiervan met de biologische distributie.

1. In de in artikel 2, tweede lid, onderdeel e, van het besluit bedoelde beschrijving van de bereidingswijze moet een bevredigend inzicht worden gegeven in de aard van de verrichte handelingen.

Hiertoe moet de beschrijving ten minste bevatten:

• -

  de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de farmaceutische vormgeving gebruikte methodes niet kunnen leiden tot verandering van de bestanddelen;

• -

  in geval van continue productie; alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit van het eindproduct;

• -

  het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipinten evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voor zover de farmaceutische vorm dit nodig maakt; producten die gedurende de fabricage verdwijnen moeten worden vermeld; een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd;

• -

  de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met het oog op procesbewaking, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is voor kwaliteitscontrole van het eindproduct;

• -

  experimentele studies die, indien een niet standaard fabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, de juistheid van het fabricageproces aantonen;

• -

  voor steriele producten moeten details worden opgenomen ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures.

2. Voor radiofarmaceutische kits dienen in de beschrijving van de bereidingswijze naast bijzonderheden omtrent de fabricage van de kit bijzonderheden te worden opgenomen omtrent de aanbevolen definitieve bewerkingen voor de ex tempore bereiding van het radioactieve farmaceutisch product.

Voor radionucliden moeten de nucleaire reacties die zich afspelen, nader worden verklaard.

1. In deze paragraaf wordt onder ‘grondstoffen’ verstaan: alle bestanddelen van het farmaceutisch product en, indien nodig, van de recipiënt, als bedoeld in hoofdstuk A, punt 1, van dit deel.

Wanneer een

• -

  werkzaam bestanddeel dat niet wordt beschreven in de Europese farmacopee of in de farmacopee van een lid-staat, of een

• -

  werkzaam bestanddeel dat wordt beschreven in de Europese farmacopee of in de farmacopee van een lid-staat, maar dat wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat er niet in de monografie van de desbetreffende farmacopee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan worden uitgevoerd,

wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de procesvalidatie rechtstreeks door de fabrikant van het werkzame bestanddeel aan het college wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het farmaceutisch product op zich te nemen.

De fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan het college te worden verstrekt.

De gegevens en bescheiden die ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdelen f en i, van het besluit bij de aanvraag tot inschrijving in een register moeten worden gevoegd, omvatten met name de resultaten van de proeven, met inbegrip van chargeanalyses, die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

1.1. In farmacopees opgenomen grondstoffen

De monografieën van de Europese farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende producten.

Voor de overige producten kan iedere lid-staat, voor fabricages die op zijn grondgebied plaatsvinden, de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.

Voor de toepassing van het bepaalde in artikel 2, tweede lid, onderdeel f, van het besluit is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese farmacopee of van de farmacopee van één der lid-staten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

Wanneer evenwel een in de Europese farmacopee of in de farmacopee van één van de lid-staten opgenomen grondstof bereid is volgens een methode waarbij niet in de monografie van deze farmacopee geverifieerde verontreinigingen in de grondstof kunnen achterblijven, moet van deze verontreinigingen alsmede van het maximaal toelaatbare gehalte melding worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden beschreven.

Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van het Besluit kleurstoffen farmaceutische producten. De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld in de aanvraag tot inschrijving in een register. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.

Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese farmacopee of in de nationale farmacopee van een lid-staat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het product te waarborgen, kan het college van de voor het in de handel brengen van het product verantwoordelijke persoon een meer passende specificatie eisen.

Het stelt de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke instanties hiervan op de hoogte. De voor het in de handel brengen van het product verantwoordelijke persoon verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke instanties de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte aanvullende specificaties.

Wanneer een grondstof noch in de Europese farmacopee noch in de farmacopee van een lid-staat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de onderzoeksprocedures in de monografie en, indien van toepassing, een vertaling.

1.2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen

Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder vermelde rubrieken.

• a) De benaming van de stof, overeenkomstig hoofdstuk A, punt 2, van dit deel, dient te worden aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke synoniemen.

• b) De definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese farmacopee, dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name, indien nodig, betreffende de molekulaire structuur; deze bewijsstukken dienen een passende beschrijving van de syntheseweg te bevatten. Bij producten die slechts door hun bereidingswijze kunnen worden gedefinieerd, moet deze voldoende nauwkeurig worden beschreven om een in samenstelling en werking constant product te kunnen karakteriseren.

• c) De identificatieproeven kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de vervaardiging van het product, en als proeven die bij wijze van routine dienen te worden verricht.

• d) De zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in afhankelijkheid van alle te verwachten verontreinigingen, met name van die welke een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien de samenstelling van het farmaceutisch product waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het farmaceutisch product of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen benvloeden [tekstcorrectie :"benvloeden" moet zijn "beïnvloeden".] .

• e) Bij samengestelde producten van plantaardige of dierlijke/menselijke oorsprong moet onderscheid worden gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige farmacologische werking een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste samenstellende stoffen nodig maakt, en het geval van producten die een of meer groepen of bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald.

• f) Wanneer materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong wordt gebruikt, moeten maatregelen worden beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen materiaal te garanderen.

• g) Voor radionucliden moeten de aard van de radionuclide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en de specifieke activiteit worden vermeld.

• h) Eventuele bijzondere voorzorgen die tijdens de opslag van de grondstoffen nodig kunnen zijn en, indien nodig, maximale bewaartijd voordat de grondstof opnieuw moet worden onderzocht, dienen te worden vermeld.

1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden

Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in de farmacopee opgenomen werkzame bestanddelen moeten als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame bestanddelen worden vermeld, indien deze de biologische beschikbaarheid van het farmaceutisch product benvloeden [tekstcorrectie :"benvloeden" moet zijn "beïnvloeden".] :

• -

  kristalvormen en oplosbaarheidscoëfficiënten,

• -

  afmeting van de deeltjes, eventueel na verpulvering.

• -

  hydratatietoestand,

• -

  verdelingscoëfficiënt voor olie/water.

2. Voor biologische farmaceutische producten zoals vaccins, serums, toxinen en allergene producten, gelden de in dit hoofdstuk vermelde eisen.

In de zin van deze paragraaf wordt onder ‘grondstoffen’ verstaan: alle stoffen die bij de fabricage van het farmaceutisch product worden gebruikt; dit omvat alle bestanddelen van het farmaceutisch product en, indien nodig, van de recipiënt, zoals genoemd in hoofdstuk A, punt 1, van dit deel, alsmede uitgangsstoffen, zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen van menselijke of dierlijke oorsprong, bloed van dierlijke oorsprong en biotechnologische celpreparaten. De herkomst en de bewerking van de grondstoffen dient te worden beschreven en gedocumenteerd.

Bij de beschrijving van de grondstoffen dient het fabricageprocédé te worden vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met validatie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschillende charges van het eindproduct te garanderen.

2.1. Wanneer celbanken worden gebruikt, moet worden aangetoond dat de celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven.

2.2. Entmaterialen, celbanken, collecties serum of plasma en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op vreemd materiaal.

Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het materiaal alleen worden gebruikt wanneer verwijdering en/of inactivering van dit materiaal bij de verdere bewerking van het product gewaarborgd is en moet dit worden aangetoond.

2.3. Indien mogelijk dient de productie van vaccins te gebeuren met behulp van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken; voor serums moeten gedefinieerde collecties grondstoffen worden gebruikt.

Voor bacteriële en virale vaccins moeten de kenmerken van de infectiebron bij het entmateriaal worden aangetoond. Daarnaast moet voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal worden aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, moeten de verzwakkingskarakteristieken tevens tijdens de productiefase worden aangetoond.

2.4. Voor allergene producten dienen de specificaties en controlemethoden voor het uigangsmateriaal te worden beschreven. Deze beschrijving dient bijzonderheden te bevatten omtrent de wijze waarop het materiaal is verkregen, de voorbehandeling en de opslag.

3. Voor radiofarmaceutica valt onder grondstoffen ook het materiaal dat bedoeld is om te worden bestraald.

De aanvrager om registratie toont aan dat het geneesmiddel wordt vervaardigd met inachtneming van de volgende richtsnoeren.

I. Richtsnoeren inzake de beperking van het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen

1. Algemene opmerkingen

Overdraagbare spongiforme encefalopathieën (transmissible spongiform encephalopathies, TSE) omvatten scrapie bij schapen en geiten, chronische vermageringsziekte bij het muildierhert en de eland, boviene spongiforme encefalopathie (BSE) bij runderen, en Kuru en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) bij de mens. Agentia die deze ziekten veroorzaken vermenigvuldigen zich in besmette individuen meestal zonder dat met de beschikbare, in vivo-toepasbare diagnostische tests aanwijzingen voor infectie kunnen worden aangetoond. Na een incubatieperiode die verscheidene jaren kan omvatten, veroorzaken de agentia ziekteverschijnselen en uiteindelijk de dood. Er is geen therapie bekend.

De diagnose is gebaseerd op klinische aanwijzingen in combinatie met post mortem-bevestiging van kenmerkende hersenlaesies door histopathologisch onderzoek of door het aantonen van de voor de spongiforme encefalopathieën specifieke fibrillaire eiwitten. Voor bevestiging van de diagnose kan de infectiviteit ook worden aangetoond door daarvoor uitgekozen soorten of laboratoriumdieren met verdacht weefsel te inoculeren, maar hierbij geldt een incubatieperiode van maanden of jaren. Er zijn ook gevallen bekend van iatrogene transmissie van spongiforme encefalopathieën. Bij schapen heeft het gebruik van het Louping III-vaccin onbedoeld geleid tot overdracht van scrapie. Dit vaccin was vervaardigd van bij elkaar gevoegde, met formaldehyde behandelde hersenen en milt afkomstig van schapen, waar per ongeluk materiaal van met scrapie besmette schapen in was terechtgekomen. Bij de mens zijn gevallen van transmissie van CJD gerapporteerd die zijn toegeschreven aan de herhaalde parenterale toediening van groeihormoon en gonadotrofine afkomstig uit hypofysen van overledenen. Er zijn ook gevallen van CJD toegeschreven aan het gebruik van besmette instrumenten bij hersenchirurgie en bij transplantatie van humane hersenvliezen en hoornvlies.

Er is slechts weinig bekend over de kenmerken van deze agentia. Ze zijn uitermate resistent tegen de meeste chemische en fysische methoden die conventionele virussen onschadelijk maken. Ze induceren geen aantoonbare immuunrespons. Er bestaan natuurlijke barrières die verspreiding van de infectie tussen soorten onderling beperken, maar deze barrières kunnen onder bepaalde omstandigheden worden doorbroken. Dit hangt meestal af van de stam, dosis, wijze van blootstelling en de mate van onoverbrugbaarheid van de speciesbarrière. Onderzoek bij laboratoriumdieren heeft aangetoond dat intracerebrale inoculatie de efficiëntste route is.

De mens wordt al minstens 200 jaar op natuurlijke wijze aan het scrapieagens van schapen blootgesteld, maar ondanks uitgebreid epidemiologisch onderzoek zijn er geen aanwijzingen voor transmissie van scrapie naar de mens gevonden. Boviene spongiforme encefalopathie (BSE) werd voor het eerst in 1986 in het Verenigd Koninkrijk geconstateerd. Een groot aantal runderen en afzonderlijke kuddes is sindsdien besmet geraakt. Het is duidelijk dat BSE een infectie is die via het voedsel wordt overgedragen.

Ook in andere landen hebben zich, op veel kleinere schaal, gevallen van BSE voorgedaan, ofwel bij dieren die uit het Verenigd Koninkrijk waren geïmporteerd ofwel bij inheemse dieren. Ervan uitgaande dat de biologische eigenschappen van het BSE-agens verschillen van die van scrapie, is het denkbaar dat ook de speciesbarrières verschillend kunnen zijn. Er is overtuigend bewijs dat new variant CJD wordt veroorzaakt door het agens dat bij runderen voor BSE verantwoordelijk is.

Het optreden van new variant CJD bij de mens heeft aanleiding gegeven tot nieuwe ongerustheid dat het BSE-agens op de mens kan worden overgedragen. Daarom blijft bij gebruik van biologisch materiaal voor de vervaardiging van geneesmiddelen voorzichtigheid geboden als dit materiaal afkomstig is van soorten waarbij deze ziekten anders dan door experimentele blootstelling voorkomen, met name rundersoorten.

De hieronder genoemde aanbevelingen dienen dan ook te worden opgevolgd om het risico van besmetting zo klein mogelijk te maken.

Niettegenstaande de aanbevelingen in deze richtsnoeren moet worden benadrukt dat de potentiële risico's die zich bij een bepaald geneesmiddel kunnen voordoen, afzonderlijk zullen moeten worden beoordeeld in het licht van specifieke omstandigheden en de kennis van dat moment.

2. Toepassingsgebied van de richtsnoeren

Deze richtsnoeren betreffen de implicaties van TSE voor geneesmiddelen en de maatregelen om het risico van transmissie door het gebruik hiervan te minimaliseren. Deze richtsnoeren gelden dus voor materiaal van dierlijke oorsprong, met name als het afkomstig is van herkauwers, dat wordt gebruikt voor de bereiding van:

• actieve stoffen

• excipiëntia

• grondstoffen of bronmaterialen en reagentia gebruikt bij de productie (bv. runderserumalbumine, enzymen, kweekmedia inclusief die voor het opzetten van ‘working’ celbanken of nieuwe ‘master’ celbanken).

Deze richtsnoeren zijn ook van toepassing op materialen die rechtstreeks in aanraking komen met de apparatuur die bij de vervaardiging wordt gebruikt (en dus tot besmetting kunnen leiden), bijvoorbeeld in testmedia die worden gebruikt bij de validatie van het bedrijf en de apparatuur.

Deze richtsnoeren hebben betrekking op materiaal dat van alle soorten herkauwers afkomstig is. De voorgestelde maatregelen zijn met name van toepassing op materiaal afkomstig van runderen en moeten wellicht worden aangepast voor maatregelen met betrekking tot materiaal afkomstig van schapen, geiten en andere soorten waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor TSE's, anders dan door experimentele blootstelling.

Deze richtsnoeren moeten worden gelezen in combinatie met de diverse Beschikkingen van de Commissie die sinds 1991 in toenemende mate zijn geïmplementeerd. Indien van toepassing wordt in de tekst naar deze Beschikkingen verwezen.

3. Vervaardiging (inclusief verzameling van bronmateriaal)

Wanneer fabrikanten de keus hebben tussen materiaal dat wel of niet van herkauwers afkomstig is, verdient het gebruik van materiaal van niet-herkauwers de voorkeur. Vervanging van het bronmateriaal afkomstig van herkauwers door materiaal van andere soorten waarvan is geconstateerd dat deze aan TSE's kunnen lijden, of dat experimenteel langs orale weg kan worden geïnfecteerd, is normaal gesproken niet aanvaardbaar.

Bij de aanvraag van de vergunning voor het in de handel brengen dient de aanvrager bijzonderheden te vermelden met betrekking tot de herkomst van het materiaal (inclusief de geografische herkomst van het dier) en de andere maatregelen die zijn genomen om het risico van transmissie van TSE-agentia zo klein mogelijk te houden. Door middel van controle bij de leverancier dient de farmaceutische fabrikant erop toe te zien dat deze materialen worden verkregen en verwerkt conform deze richtsnoeren en de aangewezen kwaliteitscontrolesystemen.

Het risico van overdracht van infectieuze agentia kan sterk worden verkleind door zorgvuldige bewaking van een aantal parameters. Deze parameters zijn onder meer:

• de herkomst van de dieren

• de aard van het dierlijke weefsel dat bij de vervaardiging wordt gebruikt

• productieproces(sen)

Geen enkele afzonderlijke benadering zal de veiligheid van een product kunnen garanderen. De drie hierboven genoemde benaderingen dienen elkaar daarom wellicht aan te vullen om het risico van besmetting zo klein mogelijk te maken.

3.1 Dieren als bronmateriaal

Zorgvuldige selectie van het bronmateriaal is het belangrijkste voorwaarde voor de veiligheid van geneesmiddelen.

3.1.1 Het geschiktste bronmateriaal is afkomstig uit landen waar vooralsnog geen gevallen van BSEZowel het Internationaal Bureau voor Besmettelijke Veeziekten (OIE) en de Wetenschappelijk Stuurgroep (SSC) van DG 24 stellen momenteel criteria op voor de indeling van landen of zones aan de hand van hun BSE-status. De meest recente versie van de OIE International Annual Health Code, Hoofdstuk BSE is te vinden op de OIE-website: http://www.oie.int. De adviezen van de SSC staan op de DG24-website: http://europe.eu.int/comm/dg24. Wanneer de OIE/SSC-indeling is afgerond, wordt deze richtsnoer zonodig bijgewerkt. zijn gemeld en waar de volgende maatregelen van kracht zijn:

• meldingsplicht

• verplichte klinische en laboratoriumverificatie van verdachte gevallen.

Officiële certificering moet beschikbaar zijn. Daarnaast moet ervoor worden gezorgd dat het risico van BSE-infectie door de volgende factoren wordt uitgesloten:

• import van runderen uit landen waar zich veel gevallen van BSE hebben voorgedaan

• import van nakomelingen van besmette vrouwelijk dieren

• voederen van herkauwers met vlees of beendermeel dat eiwit van herkauwers bevat, afkomstig uit landen met een hoge of lage incidentie van BSE of van onbekende herkomstZowel het Internationaal Bureau voor Besmettelijke Veeziekten (OIE) en de Wetenschappelijk Stuurgroep (SSC) van DG 24 stellen momenteel criteria op voor de indeling van landen of zones aan de hand van hun BSE-status. De meest recente versie van de OIE International Annual Health Code, Hoofdstuk BSE is te vinden op de OIE-website: http://www.oie.int. De adviezen van de SSC staan op de DG24-website: http://europe.eu.int/comm/dg24. Wanneer de OIE/SSC-indeling is afgerond, wordt deze richtsnoer zonodig bijgewerkt.?.

3.1.2 Materialen kunnen ook worden verkregen uit landen waar zich een klein aantal inlandse gevallen heeft voorgedaan, indien naast de factoren genoemd in paragraaf 3.1.1,

• -

  de karkassen van alle besmette dieren worden vernietigd

• -

  de nakomelingen van besmette vrouwelijk dieren niet worden gebruikt

• -

  herkauwers niet mogen worden gevoederd met eiwitEiwit zoals genoemd in de gewijzigde Beschikking 94/381/EC. afkomstig van zoogdieren.

Brondieren moeten zijn geboren nadat het voederverbod van kracht werd. Indien de geboortedatum van de dieren niet bekend is, moet met het oog op de veiligheid zowel met de ingangsdatum van het verbod als met de incubatieperiode van BSE rekening worden gehouden.

Van kuddes waarin gevallen van BSE zijn gemeld, wordt geen materiaal gebruikt.

3.1.3. Er dient geen gebruik te worden gemaakt van bronmateriaal afkomstig uit landen met een hoge BSEBeschikking 96/239/EC van 27 maart 1996 met betrekking tot noodmaatregelen ter bescherming tegen BSE.-incidentie.

In aanvulling op deze maatregelen moeten de aanvragers van een vergunning voor het in de handel brengen verantwoording afleggen voor de wijze waarop het materiaal is verkregen, met betrekking tot de categorie waartoe de materialen behoren, de hoeveelheid van het bronmateriaal en de beoogde toepassing van het uiteindelijke medicinale product bij de mens. In landen die materiaal leveren kan bronmateriaal afkomstig van goed gecontroleerde kuddes een extra veiligheidsmarge bieden (zie II. Concepteisen voor het verkrijgen van materiaal van goed gecontroleerde kuddes als bedoeld voor de vervaardiging van geneesmiddelen).

3.2. Delen van dierlijke karkassen, lichaamsvloeistoffen en afscheidingsproducten als uitgangsmateriaalEU-wetgeving met betrekking tot het, op slachthuisniveau, verwijderen van specifieke risicomaterialen (SRM) wordt opgesteld. Deze wetgeving is bindend zodra ze van kracht wordt.

Van een met TSE besmet dier hebben verschillende organen en afscheidingsproducten een verschillende mate van infectiviteit. Op basis van gegevens met betrekking tot natuurlijke scrapie zijn organen, weefsels en vloeistoffen in vier hoofdgroepen ingedeeld die verschillende potentiële risico's met zich meebrengen, zoals in onderstaande tabel is weergegeven. Hoewel thans bekend is dat de verspreiding van infectiviteit in door BSE aangetaste runderen beperkter lijkt te zijn, moet voor de selectie van bronmateriaal nog steeds de indeling van weefsels en lichaamsvloeistoffen in de tabel in acht worden genomen. De categorieën in de tabel zijn slechts indicatief en het is belangrijk om aan de volgende punten aandacht te schenken:

• de indeling van weefsels zoals weergegeven in de bijgevoegde tabel is gebaseerd op titratie van de infectiviteit bij muizen via de intracerebrale route. In experimentele modellen waarbij stammen worden gebruikt die voor laboratoriumdieren zijn aangepast, kunnen hogere titers en een enigszins afwijkende indeling optreden;

• in bepaalde situaties kan er kruisbesmetting optreden tussen weefsels die behoren tot verschillende categorieën van infectiviteit. Het potentiële risico is afhankelijk van de omstandigheden waaronder de weefsels werden verwijderd en is met name reëel wanneer er sprake is van contact van materiaal uit een groep met een laag risico met dat uit een groep met een hoog risico. Kruisbesmetting tussen bepaalde weefsels kan dus toenemen als besmette dieren worden geslacht door na bedwelming hun hersenen te doorboren of hun hersenen en/of ruggenmerg door te zagen. Het risico van kruisbesmetting zal afnemen als lichaamsvloeistoffen met zo min mogelijk beschadiging van weefsel worden verzameld en cellulaire componenten worden verwijderd, en als foetaal bloed wordt verzameld zonder besmetting vanuit andere moederlijke of foetale weefsels, waaronder placenta, vruchtwater en allantoisvloeistof;

• het risico van kruisbesmetting is nog van een aantal andere factoren afhankelijk, waaronder:

  • -

    de voorzorgsmaatregelen die zijn getroffen om besmetting tijdens het verzamelen van weefsels te voorkomen (zie hierboven)

  • -

    de mate van besmetting (hoeveelheid van het weefsel dat de besmetting veroorzaakt)

  • -

    de hoeveelheid materiaal dat moet worden gebruikt

  • -

    de bewerking die het materiaal tijdens het fabricageproces zal ondergaan.

De fabrikanten dienen een beoordeling van het risico te overleggen.

Relatieve infectiviteit van scrapie in weefsels en lichaamsvloeistoffen van op natuurlijke wijze besmette schapen en geiten met klinische scrapieDe weefsels tussen haakjes werden in de oorspronkelijke onderzoeken niet getitreerd, maar hun relatieve infectiviteit wordt aangetoond door andere gegevens met betrekking tot spongiforme encefalopathieën. Materialen die niet in de lijst zijn opgenomen, kunnen op basis van hun samenstelling worden ingedeeld analoog aan de weefsels die wel worden vermeld.

Categorie I

Sterke infectiviteit

hersenen, ruggenmerg, (oog)

Categorie II

Gemiddelde infectiviteit

ileum, lymfeklieren, proximale gedeelte dikke darm, amandelen, (harde hersenvlies, pijnappelklier, placenta), hersenvloeistof, hypofyse, bijnier

Categorie III

Zwakke infectiviteit

distale gedeelte dikke darm, neusslijmvlies, perifere zenuwen, beenmerg, lever, long, alvleesklier, zwezerik

Categorie IV

Geen aantoonbare infectiviteitIn bioassays waarbij hersenen van knaagdieren met maximaal 5 mg weefsel werden geïnoculeerd, werd geen infectiviteit overgedragen.

bloedstolsel, feces, hart, nier, borstklier, melk, eierstok, speeksel, speekselklier, zaadblaasje, serum, skeletspier, zaadbal, schildklier, baarmoeder, foetaal weefsel, (gal, botZie voor schedel en wervels ook punt 3.2 pagina 6, tweede stip met betrekking tot kruisbesmetting., kraakbeen, bindweefsel, haar, huid, urine)

3.3 Procesvalidatie

Op gecontroleerde wijze materiaal verkrijgen is het belangrijkste voorwaarde om een acceptabel veiligheidsniveau van het product te kunnen garanderen, vanwege de gedocumenteerde resistentie van TSE-agentia tegen de meeste inactivatiemethoden. Validatieonderzoeken van verwijderings/inactivatiemethoden zijn moeilijk te interpreteren omdat rekening moet worden gehouden met de aard van het toegevoegde materiaal en de betekenis hiervan voor de natuurlijke situatie, met de opzet van het onderzoek (inclusief de kleinere schaal waarop de processen zich voltrekken) en met de methode om het agens aan te tonen (in vitro- of in vivo-bepaling). Dit geldt zowel na toevoeging (‘spiking’) als na de behandeling. Verder onderzoek is nodig om vast te stellen wat de meest geëigende methodologie voor validatieonderzoek is. Daarom zijn validatieonderzoeken momenteel niet overal vereist. Indien echter wordt beweerd dat fabricagemethoden in staat zijn TSE-agentia te verwijderen of te inactiveren, zal dit moet worden gestaafd door passend validatieonderzoek. Validatieonderzoeken zijn specifiek voor de gebruikte methode.

Afgezien van de specifieke beperkingen die voor TSE-validatieonderzoek en de interpretatie hiervan gelden, is het belangrijkste obstakel het vaststellen van stappen die TSE-agentia tijdens de vervaardiging van biologische geneesmiddelen effectief zullen verwijderen of inactiveren. Fabrikanten worden gestimuleerd hun onderzoek naar verwijderings- en inactiveringsmethoden voort te zetten om vast te stellen welke stappen/methoden zouden kunnen bijdragen aan de gegarandeerde verwijdering of inactivering van TSE-agentia.

In elk geval moet er bij het ontwerpen van productiemethoden waar mogelijk rekening worden gehouden met de beschikbare informatie over methoden die TSE-agentia zouden inactiveren of verwijderen.

Bepaalde productiemethoden kunnen aanzienlijk bijdragen aan de vermindering van het risico van TSE-besmetting, b.v. methoden toegepast bij de productie van talg en hiervan afgeleide producten (zie hieronder).

3.4 Leeftijd van de dieren

Aangezien de TSE-infectiviteit over een incubatieperiode van een aantal jaren accumuleert, kunnen de risico's worden beperkt door materiaal van jonge dieren te verkrijgen.

3.5 Specifieke producten

punt Melk en melkproducten vormen waarschijnlijk geen enkel risico van besmetting.

• Bepaalde materialen en hiervan afgeleide producten, zoals haren en wol gebruikt voor de productie van alcoholia lanae en lanoline, vormen waarschijnlijk geen enkel besmettingsrisico gezien de verzekering dat deze op de juiste wijze zijn verkregen en bewerkt.

• Voor de productie van talg dat wordt gebruikt als uitgangsmateriaal voor de vervaardiging van talgderivaten, dient een methode te worden toegepast die ten minste zo krachtig en agressief is als die genoemd in Beschikking 92/562/EC. Met name van talg afgeleide producten, zoals glycerol en vetzuren die op basis van agressieve methoden uit talg worden vervaardigd, zijn onderzocht.

Verondersteld wordt dat deze producten waarschijnlijk niet infectieus zijn. Voorbeelden van agressieve processen zijn:

• -

  verestering of hydrolyse bij ten minste 200°C gedurende ten minste 20 minuten onder druk (productie van glycerol, vetzuren en vetzuuresters):

• -

  verzeping met NaOH 12M (productie van glycerol en zeep) met gebruikmaking van:

  • -

    een batch- of discontinuprocédé: bij ten minste 95°C gedurende ten minste 3 uur;

  • -

    een continuprocédé: bij ten minste 140°C, onder druk gedurende ten minste 8 minuten, of het equivalent hiervan.

• Gelatine:

  • -

    Voor gelatine vervaardigd uit runderbeenderenUitgangsmateriaal wordt beschouwd als beenderen voorafgaande aan ontvetting. dragen alle volgende parameters bij aan de veiligheid:

    • -

      de geografische herkomst van de dieren waarvan het materiaal is verkregen;

    • -

      schedels en ruggenmerg dienen uit het uitgangsmateriaal te worden verwijderdHet is niet mogelijk te voorspellen hoe BSE/TSE's zich in de toekomst zullen verspreiden. Elke verandering in de geografische verspreiding van BSE/TSE's kan, in het ergste geval, leiden tot het terughalen van farmaca die gelatine bevatten. Vanwege het grote aantal geneesmiddelen die gelatine als excipiënt bevatten en de ‘lange levensduur' van gelatine van productie tot het verstrijken van de houdbaarheidsdatum van farmaca, kan een dergelijke maatregel ernstige gevolgen hebben voor de levering van essentiële geneesmiddelen. Daarom dienen schedel en ruggenmerg uit het uitgangsmateriaal van uit runderbeenderen verkregen gelatine te worden verwijderd, ongeacht de geografische herkomst van de dieren waaruit het materiaal is verkregen.;

    • -

      ook wordt aanbevolen wervels uit te sluiten, met name afhankelijk van de geografische herkomst;

    • -

      de fabricagemethode waaraan momenteel de voorkeur wordt gegeven, is het ‘alkalische proces’;

    • -

      de bewaking van het productieproces en batchkarakterisering (d.w.z. definiëring van de batch, scheiding van de batches, reinigen tussen batches ...) dient plaats te vinden aan de hand van systemen als ISO-9000 en HACCP;

    • -

      er dienen procedures te zijn ingesteld om de traceerbaarheid te garanderen en de leveranciers van het bronmateriaal te controleren.

  • -

    Voor gelatine vervaardigd uit runderhuiden:

    • -

      kruisbesmetting met mogelijk infectieus materiaal dient te worden vermeden.

De producenten dienen een beoordeling van het risico te overleggen.

4. Conclusie

De beoordeling van het risico van TSE vereist zorgvuldige overweging van alle genoemde parameters. De optie die de voorkeur verdient, is dat – in de producten die door de farmaceutische industrie worden vervaardigd – materiaal wordt gemeden dat afkomstig is van dieren waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor TSE's (anders dan door experimentele blootstelling). De aanvaardbaarheid van een bepaald geneesmiddel dat deze materialen bevat, of dat door de productiemethode deze materialen zou kunnen bevatten, wordt door een aantal factoren beïnvloed, zoals:

• documentatie en registratie van de herkomst van de dieren

• aard van het dierlijke weefsel dat bij de vervaardiging wordt gebruikt

• productieproces(sen)

• wijze van toediening

• hoeveelheid weefsel dat in de geneesmiddelen wordt gebruikt

• maximale therapeutische dosering (dagelijkse dosering en duur van de behandeling)

• beoogde toepassing van het product.

Farmaceutische fabrikanten en producenten van geneesmiddelen van dierlijke oorsprong zijn verantwoordelijk voor de selectie en rechtvaardiging van adequate maatregelen. Hierbij dient rekening te worden gehouden met de wetenschappelijke en technische stand van zaken.

Niettegenstaande de aanbevelingen in deze richtsnoeren dient te worden benadrukt dat de potentiële risico's die een bepaald geneesmiddel met zich meebrengt afzonderlijk, in het licht van specifieke omstandigheden en de kennis van dat moment, zullen moeten worden beoordeeld.

Deze richtsnoeren dienen ook te worden toegepast bij de beoordeling van afzonderlijke producten die gebaseerd is op een afweging van risico vs. voordeel.

II. Concepteisen voor het verkrijgen van materiaal van goed gecontroleerde kuddes als bedoeld voor de vervaardiging van geneesmiddelen

Het concept van goedgecontroleerde kuddes is gebaseerd op een aantrekkelijk wetenschappelijk uitgangspunt. De uitvoering en controle vereisen verdere aandacht.

De criteria voor goed gecontroleerde kuddes luiden als volgt:

• er mogen zich geen gevallen van TSE hebben voorgedaan

• de kuddes mogen nooit gevoederd zijn met van zoogdieren afkomstig eiwit (Beschikking 94/381/EC zoals gewijzigd)

• volledig gedocumenteerde stamboekregistratie

• nieuw genetisch materiaal is alleen vanuit veestapels met dezelfde BSE-vrije status geïntroduceerd

• de betreffende dieren moeten makkelijk identificeerbaar zijn.

De aanvullende waarborgen die goed gecontroleerde kuddes kunnen leveren zouden afhangen van:

• de inrichting van en het supervisiesysteem voor goed gecontroleerde kuddes zoals ingesteld door zowel de aanvrager als de toezichthoudende autoriteiten van het betreffende land (landen);

• de haalbaarheid en uitvoering van de juiste controles en maatregelen, afhankelijk van de omvang van het beslag en de hoeveelheid materiaal die moet worden verzameld;

• de nauwkeurigheid van de betreffende certificaten.

De bovengenoemde criteria zijn cumulatief.

1. De gegevens en bescheiden die ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdelen f en i, van het besluit bij de aanvraag tot inschrijving in een register moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles die men op de tussenproducten tijdens de vervaardiging kan verrichten ten einde zich van de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de vervaardiging te vergewissen.

Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van het farmaceutisch product met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering, voor het eindproduct een analysemethode indient welke niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame bestanddelen (of van alle bestanddelen van het excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame bestanddelen) omvat.

Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het product in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.

2. Voor biologische farmaceutische producten zoals vaccins, serums, toxinen en allergene producten, dienen de als aanbevelingen van de WHO gepubliceerde procedures en aanvaardbaarheidscriteria (Requirements for biological substances) als richtnoeren voor alle controles van productiefasen die niet in de Europese farmacopee of, in andere gevallen, in de nationale farmacopee van een lid-staat zijn gespecificeerd.

Voor geïnactiveerde of gedetoxificeerde vaccins moet tijdens elke productiecyclus worden gecontroleerd of de inactivering of detoxificatie effectief is, tenzij deze controle moet worden uitgevoerd via een onderzoek waarvoor gevoelige dieren in beperkte hoeveelheden beschikbaar zijn. In dat geval dient het onderzoek te worden uitgevoerd totdat is aangetoond dat de productie constant is en er een correlatie is gelegd met afdoende procesbewaking, en daarna te worden vervangen door afdoende procesbewaking.

3. Voor gewijzigde of geabsorbeerde allergenen dienen de allergene producten tijden een tussenfase, en wel zo laat mogelijk in het productieproces, kwalitatief en kwantitatief te worden gekarakteriseerd.

1. Voor de controle van het eindproduct omvat een charge van een eindproduct alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.

In de aanvraag tot inschrijving in een register dient te worden vermeld welke onderzoeken bij elke charge van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden uitgevoerd, dient de frequentie te worden aangegeven. Ook tijdslimieten voor vrijgeving dienen te worden vermeld.

De gegevens en bescheiden die ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdelen f en i, van het besluit bij de aanvraag tot inschrijving in een register moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct bij vrijgeving. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

De bepalingen van de monografieën voor farmaceutische vormen, immunologische serums, vaccins en radiofarmaceutische preparaten van de Europese farmacopee of, in andere gevallen, van de farmacopee van een lid-staat zijn van toepassing op alle daarin gedefinieerde producten. Voor alle controles op biologische farmaceutische producten zoals vaccins, serums, toxinen en allergene producten, die niet in de Europese farmacopee of, in andere gevallen, in de farmacopee van een lid-staat zijn gespecificeerd, dienen de als aanbevelingen in de ‘Requirements for biological substances’ van de WHO gepubliceerde procedures en aanvaardbaarheidscriteria als richtsnoeren.

Indien andere onderzoeksprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan zijn vermeld in de monografieën van de Europese farmacopee of, in andere gevallen, in de nationale farmacopee van een lid-staat, dient te worden aangetoond dat het eindproduct, als het volgens deze monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm.

1.1. Algemene eigenschappen van het eindproduct

Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen onder de proeven op het eindproduct. Deze controles hebben, telkens wanneer zulks nodig is, betrekking op de bepaling van het gemiddelde gewicht en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of microbiologische proeven, op organoleptische eigenschappen, op fysische eigenschappen zoals dichtheid, Ph, brekingsindex enz. Voor elk van deze eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen en aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.

De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese farmacopee of de nationale farmacopees van de lid-staten; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in de voorgeschreven farmacopees bedoelde methoden niet van toepassing zijn.

Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische bereidingen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het vrijkomen en de oplossnelheid van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen; dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs een andere weg, indien het college dit nodig acht.

1.2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen

De kwalitatieve en de kwantitatieve analyse van het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen dienen te worden uitgevoerd bij een voor de charge representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde gebruikseenheden.

De maximaal toelaatbare afwijkingen van de werkzame bestanddelen in het eindproduct mogen, tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, op het moment van de fabricage niet groter zijn dan ± 5%. Op basis van stabiliteitsproeven moet de fabrikant de maximaal toelaatbare tolerantiegrenzen van het gehalte van het eindproduct aan de werkzame bestanddelen, die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidsperiode, voorstellen en rechtvaardigen.

In bepaalde uitzonderlijke gevallen van ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame bestanddelen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke charge uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame bestanddelen niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de (hoofd)inspecteur in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte farmaceutisch product overeenstemt met de formule.

Een in vivo of in vitro biologische bepaling is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het product kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling moeten zo mogelijk referentiematerialen worden gebruikt en statistische analyses worden uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd.

Wanneer uit de in hoofdstuk B van dit deel vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardiging van het farmaceutisch product een aanzienlijke overmaat van een werkzaam bestanddeel wordt gebruikt, moet in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek zijn opgenomen naar de verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.

1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van het excipiënt

Voor zover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van het excipiënt ten minste kwalitatief te worden bepaald.

Met de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoeksprocedure moet kunnen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst die is opgenomen in de bijlage van het Besluit kleurstoffen farmaceutische producten.

De bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor conserveermiddelen en van de bovenste grenswaarde voor alle andere bestanddelen van het excipiënt die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden; de bepaling van de bovenste en onderste grenswaarden voor het excipiënt is verplicht als het de biologische beschikbaarheid van een werkzaam bestanddeel kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere passende proeven wordt gewaarborgd.

1.4. Proeven betreffende de veiligheid

Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd, dienen in het analytische gedeelte van het dossier de controles voor te komen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit, bacteriële endotoxinen, pyrogene werking en lokale tolerantie bij proefdieren, zulks telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ter controle van de kwaliteit van het product.

2. Voor alle controles op biologische farmaceutische producten zoals vaccins, serums, toxinen en allergene producten, die niet in de Europese farmacopee of, in andere gevallen, in de nationale farmacopee van een lid-staat worden gespecificeerd, dienen de als aanbevelingen in de ‘Requirements for biological substances’ van de WHO gepubliceerde procedures en aanvaardbaarheidscriteria als richtsnoeren.

3. Voor radiofarmaceutica moeten de zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid en de specifieke activiteit worden beschreven. Wat het radioactiviteitsgehalte betreft, mag de afwijking van het op het etiket vermelde gehalte niet groter zijn dan ± 10%.

Voor generatoren moeten bijzonderheden worden verstrekt omtrent het onderzoek van moeder- en dochterradionucliden. Bij generator-eluaten moet er onderzoek worden gedaan naar de aanwezigheid van moederradionucliden en andere componenten van het generatorsysteem.

Voor kits moet onderzoek naar de werking van producten na radioactieve labeling worden opgenomen in de specificaties van het eindproduct. Daarbij moeten de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de radionucliden van de radioactieve gelabelde stof afdoende worden gecontroleerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling van essentieel belang zijn, moeten kwalitatief en kwantitatief worden bepaald.

1. De gegevens en bescheiden die ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdeel g, van het besluit bij de aanvraag tot inschrijving in een register moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften verstrekt. Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties aan het eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn te bepalen.

Wanneer een eindproduct afbraakproducten kan opleveren, dient de aanvrager daarvan opgave te doen en analysemethoden en onderzoeksprocedures te vermelden.

In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties van het eindproduct aan het eind van de houdbaarheidstermijn onder deze aanbevolen opslagomstandigheden zijn bepaald.

Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afbraakproducten aan het eind van de houdbaarheidstermijn dient te worden vermeld.

Een beschrijving van de interactie tussen het product en de recipiënt moet worden overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten of om aërosolen voor inwendig gebruik.

2. Indien voor biologische farmaceutische producten zoals vaccins, serums, toxinen, allergene producten en uit menselijk bloed of plasma bereide farmaceutische producten houdbaarheidsonderzoeken niet bij het eindproduct kunnen worden uitgevoerd, is het aanvaardbaar onderzoeken die aanwijzingen omtrent de houdbaarheid opleveren, tijdens een tussenfase van de productie, zo laat mogelijk in het fabricageproces, uit te voeren. Daarnaast moet de houdbaarheid van het eindproduct met behulp van secundaire onderzoeken op een of andere wijze worden beoordeeld.

3. Voor radiofarmaceutica moet informatie worden verstrekt over de houdbaarheid van generatoren, kits en radioactief gelabelde producten. Daarnaast moet de houdbaarheid tijdens het gebruik van radiofarmaceutica in recipiënten met meer dan één dosis worden gedocumenteerd.

De ingevolge artikel 2, tweede lid, onderdeel i, van het besluit over te leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het farmaceutisch product voldoet aan de registratiecriteria, bedoeld in artikel 3, eerste lid, onderdeel a, van de wet. Een eerste vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische onderzoeken, zowel de positieve als de negatieve, worden overgelegd.

Klinisch onderzoek moet altijd worden voorafgegaan door adequaat farmacologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen van deel 3 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd. De onderzoeker moet kennis nemen van de conclusies die uit het farmacologische en toxicologische onderzoek zijn getrokken en de aanvrager moet hem dan ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking stellen, waarin alle relevante informatie is opgenomen die voor het begin van een klinisch onderzoek bekend is, zoals chemische, farmaceutische en biologische gegevens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerd klinisch onderzoek, alsmede afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voorgestelde onderzoek te motiveren; op verzoek moet het volledige farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking worden gesteld. Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong dienen alle beschikbare middelen te worden gebruikt om ervoor te zorgen dat er vóór het begin van het onderzoek geen infectueus materiaal wordt overgedragen.

1. Good Clinical Practice (zie Toelichting bij deze regeling)

2. Archivering De persoon die verantwoordelijk is voor het in de handel brengen van het farmaceutisch product, treft voorzieningen voor de archivering van documentatie:

• a) De onderzoeker zorgt ervoor dat de identificatiecodes van de patiënt gedurende ten minste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van het onderzoek worden bewaard.

• b) Patiëntenbestanden en andere brongegevens worden bewaard gedurende de maximale periode die in het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk wordt toegestaan.

• c) De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie over het onderzoek zolang het product in de handel is. Dit geldt voor:

  • -

    het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het voor het onderzoek gebruikte product, het farmaceutisch product dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo;

  • -

    de standaard-werkvoorschriften;

  • -

    alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures;

  • -

    het onderzoekersdossier;

  • -

    statussen voor alle proefpersonen;

  • -

    het eindrapport;

  • -

    indien beschikbaar, het audit-certificaat (de audit-certificaten).

• d) Het eindrapport wordt door de opdrachtgever of de latere eigenaar gedurende vijf jaar nadat het product niet meer in de handel is, bewaard.

Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens moet worden gedocumenteerd.

Alle gegevens en documenten moeten op verzoek ter beschikking van het college worden gesteld.

1. De gegevens over elk klinisch onderzoek moeten voldoende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken:

• -

  het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder het is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het voor het onderzoek gebruikte product;

• -

  indien beschikbaar, het audit-certificaat (de audit-certificaten);

• -

  de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar het experiment werd uitgevoerd en de informatie voor elke patiënt, met inbegrip van statussen voor elke proefpersoon, individueel verzamelt;

• -

  het eindrapport, getekend door de onderzoeker, en voor multicenteronderzoek, door alle onderzoekers of door de coördinerende (hoofd)onderzoeker.

2. Bovengenoemde gegevens over klinische onderzoeken worden naar het college gezonden. In overleg met het college kan de aanvrager echter een deel van deze informatie weglaten. Op verzoek dient onmiddellijk de volledige documentatie te worden verstrekt.

3. De klinische bevindingen moeten voor elk onderzoek worden samengevat; hierbij moeten worden vermeld:

• a) het aantal behandelde patiënten en het geslacht van deze patinten [tekstcorrectie :"patinten" moet zijn "patiënten".] ;

• b) de wijze van selectie voor en de leeftijdsverdeling van de groepen patiënten waarbij het onderzoek is uitgevoerd, en de controlegroepen;

• c) het aantal patiënten wier deelname aan het onderzoek voortijdig is gestaakt en de redenen hiervoor;

• d) wanneer gecontroleerde proeven volgens de hierboven genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep

  • -

    niet aan enige therapie onderworpen is geweest,

  • -

    een placebo heeft ontvangen,

  • -

    een farmaceutisch product heeft ontvangen waarvan de werking bekend is,

  • -

    een andere behandeling dan therapie met farmaceutische producten heeft gekregen;

• e) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;

• f) nadere gegevens over proefpersonen met een zekere gevoeligheid voor bepaalde aandoeningen (bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen;

• g) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resultaten, uitgedrukt in deze parameters;

• h) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van het onderzoek en de variabiliteit hiertoe nopen.

4. De onderzoeker moet in zijn conclusies aan de hand van de onderzoeksresultaten een uitspraak doen over de veiligheid bij normaal gebruik, de compatibiliteit en de werkzaamheid van het product, met alle nuttige bijzonderheden over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra uitgevoerd onderzoek moet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies namens alle centra een uitspraak doen over de veiligheid en werkzaamheid van het voor het onderzoek gebruikte product.

5. Daarnaast moet de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen vermelden ten aanzien van:

• a) eventuele verschijnselen van gewenning, toxicomanie of ontwenning;

• b) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere farmaceutische producten;

• c) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van het onderzoek zijn uitgesloten;

• d) eventuele sterfgevallen die zich tijdens het onderzoek of gedurende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.

6. Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige stoffen moeten dezelfde gegevens worden overgelegd als voor nieuwe farmaceutische producten en hiermee moet worden aangetoond dat de combinatie veilig en werkzaam is.

7. Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, moet hiervoor een motivering worden gegeven. Als in de loop van het onderzoek onvoorziene resultaten aan het licht komen, moet nader preklinisch, toxicologisch en farmacologisch onderzoek worden uitgevoerd en bestudeerd.

Als het farmaceutisch product is bestemd voor langdurige toediening, moeten gegevens worden vermeld omtrent eventuele wijziging van de farmacologische werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de dosering op lange termijn.

1. Farmacodynamica De farmacodynamische werking die is gecorreleerd aan de werkzaamheid, dient te worden aangetoond door middel van onder andere:

• -

  de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan;

• -

  een motivering voor de dosering en de wijze van toediening;

• -

  indien mogelijk, de werkingswijze.

De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd aan de werkzaamheid, moet worden beschreven.

Voor de motivering van conclusies omtrent bepaalde, mogelijke therapeutische werkingen is het op zich niet voldoende dat er bij de mens farmacodynamische effecten worden aangetoond.

2. Farmacokinetica De volgende farmacokinetische kenmerken moeten worden beschreven:

• -

  absorptie (snelheid en mate);

• -

  distributie;

• -

  metabolisme;

• -

  uitscheiding.

Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gegevens voor het doseringsschema, vooral voor risicopatinten [tekstcorrectie :"risicopatinten" moet zijn "risicopatiënten".] , en verschillen tussen de mens en de bij het preklinische onderzoek gebruikte diersoorten moeten worden beschreven.

3. Interacties Als het farmaceutisch product normaliter gelijk met andere farmaceutische producten wordt toegediend, moeten gegevens worden vermeld over onderzoek bij gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen.

Als er farmacodynamische/farmacokinetische interacties zijn tussen de stof en andere farmaceutische producten of stoffen als alcohol, cafeïne, tabak of nicotine, waarvan kan worden aangenomen dat zij gelijktijdig worden gebruikt, of als dergelijke interacties waarschijnlijk zijn, moeten deze worden beschreven en besproken; het gaat hierbij vooral om de klinische relevantie en de samenhang met de vermelding van interacties in de samenvatting van de kenmerken van het product, bedoeld in artikel 2, tweede lid, onderdeel m, van het besluit.

Wanneer dit nodig is, bij voorbeeld wanneer de therapeutische dosis in de buurt ligt van de toxische dosis of uit voorafgaand onderzoek afwijkingen zijn gebleken die verband kunnen houden met farmacokinetische eigenschappen, zoals een variabele absorptie, moet de biologische beschikbaarheid worden onderzocht.

Daarnaast moet de biologische beschikbaarheid worden onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de farmaceutische producten, bedoeld in artikel 2, leden 4 en 9, van het besluit.

1. In het algemeen dient klinisch onderzoek te worden uitgevoerd met controlegroepen en, indien mogelijk, met aselecte indeling; voor een andere opzet moet een motivering worden gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen; zo kan het in bepaalde gevallen zinvoller zijn de werkzaamheid van een nieuw farmaceutisch product te vergelijken met die van een bestaand farmaceutisch product waarvan de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo.

Zoveel mogelijk, maar vooral bij onderzoeken waarbij de werking van het product niet objectief kan worden gemeten, moeten maatregelen worden genomen om vertekening te voorkomen, zoals methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek.

2. Het protocol van het onderzoek moet een degelijke beschrijving van de te gebruiken statistische methoden bevatten, alsmede een vermelding van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in het onderzoek zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de betekenis van het onderzoek), het te gebruiken significantieniveau en een beschrijving van de statistische eenheid. Maatregelen om vertekening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte indeling, moeten worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot aantal proefpersonen bij een onderzoek mag niet worden beschouwd als een adequate vervanging voor een onderzoek met een deugdelijke controleopzet.

3. Klinische verklaringen over de werkzaamheid of veiligheid van een farmaceutisch product bij normaal gebruik, die niet wetenschappelijk zijn gestaafd, kunnen niet als geldig bewijs worden aanvaard.

4. De waarde van gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van een farmaceutisch product bij normaal gebruik wordt sterk verhoogd als deze gegevens afkomstig zijn van verschillende bevoegde, onafhankelijk van elkaar werkende onderzoekers.

5. Voor vaccins en serums zijn de immunologische status en de leeftijd van de onderzoekspopulatie en de lokale epidemiologie van essentieel belang en deze moeten tijdens het onderzoek worden gevolgd en volledig worden beschreven.

Voor levende, verzwakte vaccins moet het klinische onderzoek zodanig worden opgezet dat een mogelijke overdracht van het immuniserende agens van gevaccineerde naar niet gevaccineerde proefpersonen wordt geconstateerd. Indien overdracht mogelijk is, moeten de genotypische en de fenotypische stabiliteit van het immuniserende agens worden bestudeerd.

Voor vaccins en allergene producten dienen de vervolgonderzoeken in geschikte immunologische studies te voorzien, zo mogelijk door de hoeveelheid opgewekte antilichamen vast te stellen.

6. De relevantie van de verschillende onderzoeken voor de beoordeling van de veiligheid en de correctheid van de beoordelingsmethoden dienen in het deskundigenrapport te worden besproken.

7. Alle ongewenste voorvallen, zoals abnormale laboratoriumwaarden, moeten afzonderlijk worden vermeld en besproken, vooral

• -

  in samenhang met de totale negatieve ervaringen en

• -

  gerelateerd aan de aard, de ernst en het oorzakelijk verband van de effecten.

8. Er dient een kritische beoordeling te worden gegeven van de relatieve veiligheid, rekening houdend met bijwerkingen en gerelateerd aan

• -

  de te behandelen ziekte,

• -

  andere therapeutische benaderingen,

• -

  specifieke kenmerken bij bepaalde groepen patiënten,

• -

  preklinische gegevens op het gebied van toxicologie en farmacologie.

9. Er moeten aanbevelingen worden gedaan voor de wijze van gebruik om het optreden van bijwerkingen zoveel mogelijk te beperken.

Wanneer de aanvrager voor bepaalde therapeutische indicaties kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de kwaliteit, de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat

• -

  de indicaties waarvoor het desbetreffende product is bedoeld, zo zelden voorkomen dat van de aanvrager niet redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij volledige gegevens verstrekt of

• -

  volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis op dat moment niet kunnen worden verstrekt of

• -

  het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen aanvaarde beginselen van de medische ethiek,

kan inschrijving in een register plaatsvinden op de volgende voorwaarden:

• a) De aanvrager voltooit een gespecificeerd onderzoeksprogramma binnen een bepaalde periode, die door de bevoegde instantie wordt vastgesteld; op basis van dit programma wordt het baten/risico-profiel opnieuw beoordeeld.

• b) Het desbetreffende farmaceutisch product mag alleen op medisch voorschrift worden verstrekt en mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis, en voor radiofarmaceutica door een bevoegd persoon worden toegediend.

• c) In de bijsluiter en alle overige medische informatie moet de arts erop attent worden gemaakt dat er over het desbetreffende farmaceutisch product tot op heden in bepaalde gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.

1. Als het farmaceutisch product al in andere landen is toegelaten, moet informatie worden verstrekt over bijwerkingen van het betrokken farmaceutisch product en van farmaceutische producten die hetzelfde werkzame bestanddeel of dezelfde werkzame bestanddelen bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid. Ook informatie over wereldwijd onderzoek naar de veiligheid van het farmaceutisch product dient te worden vermeld.

Onder bijwerking wordt hier verstaan: een reactie die schadelijk en niet voorzien is en die optreedt bij doses die normaal bij de mens worden gebruikt voor preventie, het stellen van een diagnose of de behandeling van een ziekte of voor de wijziging van een fysiologische functie.

2. Voor vaccins die al in andere landen zijn toegelaten, moet, indien deze beschikbaar is, informatie worden verstrekt over de controle van gevaccineerde personen, om te kunnen beoordelen in hoeverre de desbetreffende ziekte bij deze personen voorkomt in vergelijking met niet gevaccineerde personen.

3. Voor allergene producten dient de reactie in perioden met een verhoogde blootstelling aan antigeen te worden gespecificeerd.

Een geneesmiddel kan slechts via de procedure van artikel 2, derde lid, van het Besluit registratie geneesmiddelen geregistreerd worden indien het een aanvaardbaar niveau van veiligheid en een erkende werkzaamheid heeft. Om aan te tonen dat voldoende kennis over de werking en de bijwerkingen verbreid is, zijn de volgende voorschriften van toepassing.

• a) Factoren waarmee rekening moet worden gehouden, zijn de tijd gedurende welke die stof is gebruikt bij de mens, de omvang van dat gebruik en de mate van wetenschappelijke belangstelling voor dat gebruik, tot uiting komende in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur, en de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling. De periode die nodig is om te bepalen of een stof reeds lang in de medische praktijk aanvaard is, kan derhalve van geval tot geval verschillen. Deze periode is echter in geen geval korter dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de stof als bestanddeel van een geneesmiddel in de Europese Unie.

• b) De door de indiener van de aanvraag verstrekte documentatie bevat alle aspecten van de beoordeling van de werkzaamheid van de desbetreffende substantie als bestanddeel van een geneesmiddel en een overzicht van alle relevante literatuur ter zake of een verwijzing daarnaar, waarbij rekening wordt gehouden met de resultaten van onderzoek voor en na het in de handel brengen van een geneesmiddel met het desbetreffende bestanddeel en de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaringen in de vorm van epidemiologisch onderzoek, met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek.

• c) Bijzondere aandacht moet worden besteed aan eventuele ontbrekende informatie en indien wordt gesteld dat de werkzaamheid ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten kan worden aangetoond, wordt hiervan een motivering gegeven.

• d) In het deskundigenrapport, bedoeld in onderdeel C, moet worden uiteengezet wat de relevantie is van ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Er moet worden geëvalueerd of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande verschillen als vergelijkbaar kan worden beschouwd met het product waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangevraagd.

• e) Aan ervaring met andere, in de handel gebrachte, producten die dezelfde bestanddelen bevatten, wordt door de aanvrager uitdrukkelijk aandacht besteed.